Sairastuneen omista ihosoluista apua Alzheimer-tutkimukseen
7.2.2018
“Niin mikä Alzheimerin tauti?” kysyin, kun näin ilmoituksen, jossa haettiin nuorempaa tutkijaa väitöskirjatyöhön Itä-Suomen yliopistossa.
Alzheimerin tauti on neurodegeneratiivinen sairaus, jossa amyloidi-beta-proteiinin kertymät sekä tau-proteiini säievyyhtien muodostuminen johtavat kudosvaurioon ja muistin kannalta keskeisen hippokampuksen sekä kognitiivisiä toimintoja ohjaavan aivokuoren rappeumaan.
Taudin etenemisen liittyvät mekanismit ovat monimuotoisia. Yksi keskeinen tutkimuslinja keskittyy keskushermoston immuunisolujen, eli mikrogliasolujen toimintaan. Alzheimer-aivoissa mikrogliat eivät jostain syystä kykene siivoamaan taudille tunnusomaisia amyloidi-beta-proteiinikertymiä. Kertymät puolestaan aktivoivat mikrogliojen tulehdusvasteen, joka vahingoittaa hermosoluja. Mikrogliat aiheuttavat lisäksi suoraa vahinkoa hermoyhteyksille. Terveissä aivoissa ne syövät käyttämättömiä synapseja, jolloin aivot voivat kohdentaa energiansa aktiivisten yhteyksien ylläpitoon. Alzheimerin taudissa sen sijaan mikrogliat syövät myös aktiivisia synapseja.
Tiedosta käytäntöön
No, kuinka tämä tieto auttaa meitä parantamaan Alzheimerin tautia? Tähän mennessä huonosti. Osasyy on siinä, että tautimekaniikan yksityiskohtia on vielä hämärän peitossa ja uusia lääkkeitä suunnitellaan nimenomaan kohdennettuja tautimekanismeja vastaan. Tärkeämpi syy on kuitenkin se, että niin tutkimustyötä kuin lääkekehitystäkin tehdään eläinmalleilla.
Eläimillä ei luonnostaan ole Alzheimerin tautia. Tautimallit on rakennettu siirtämällä kyseiseen eläimeen, yleensä hiireen, yksi tai useampi tunnettu Alzheimerin taudille altistava geenivirhe. Tämä lähestymistapa on ollut todella menestyksekäs taudin mekanismien selvittämisessä. Menestys ei kuitenkaan ole välittynyt lääkekehitykseen, sillä eläinmalleissa toimineet lääkeaineet eivät ole tehonneet Alzheimerin tautia sairastavien ihmisten hoidossa. Tarvitaan siis uusia tautimalleja, joissa suoritettava lääketestaus ennustaa paremmin lääkkeen tehoa myös oikeilla potilailla.
Tutkimus etenee
Aloitin vuoden 2017 alussa väitöskirjatyön Tarja Malmin vetämässä Suomen akatemian kärkihankeessa, jota toteutaan Itä-Suomen yliopistossa AIV-Instituutissa yhteistyössä Jari Koistinahon tutkimusryhmän kanssa. Hankkeen tavoitteena on kehittää potilaan omista kantasoluista tuotettuja tautimalleja Alzheimerin taudin tutkimiseen. Lähestymistapa on uusi ja jännittävä. Eläinmallien ilmentämä taudinkuva rajoittuu aina siihen, mitä tutkijat ymmärtävät malliin rakentaa. Alzheimerin taudin mekaniikka on kuitenkin äärimmäisen monimuotoinen, eikä suinkaan vielä selvitetty.
Potilaan omista soluista tuotettu tautimalli ilmentää ennennäkemättömän tarkasti todellista taudinkuvaa. Käytännössä homma toimii niin, että henkilöstä kerätään ihosoluja, jotka uudelleenohjelmoidaan kantasoluiksi. Tekniikka julkaistiin japanilaisen tutkimusryhmän toimesta vuonna 2007. Kantasoluista voidaan maljalla ja tietynlaisella elatusliemellä erilaistaa kaikkia ihmisen solutyyppejä ja kasvattaa edelleen mitä tahansa kudosta.
Näin siis teoriassa. Käytännössä eri kudostyyppien ja elimien kasvattaminen on juuri nyt kuuma tutkimusaihe, josta odotetaan tautimalleja moniin perinnöllisiin sairauksiin.
Blogikirjoitus jatkuu kuvan alla.
Kuva: Useista päällekkäisistä kuvista koottu 3D-kuva pienestä osasta aivo-organoidia. Neuronien tukirangat näkyvät vihreällä ja solujen tumat sinisellä. Kuvat otettu fluoresenssi mikroskoopilla 630-kertaisella suurennoksella.
Aivoja maljalla
Takaisin Kuopioon ja tutkimusryhmämme kantasolulaboratorioon. Meillä on käytössämme Alzheimerin tautia sairastavien henkilöiden ihosoluista tehtyjä kantasoluja, joista kasvatan aiemmin julkaistun menetelmän mukaisesti niin sanottuja aivo-organoideja. Eli aivoja maljalla. Melkein. Aivo-organoideissa esiintyy lähes kaikkia oikeiden aivojen solutyyppejä, kuten toimivia hermosoluja ja niiden huollosta vastaavia astrosyyttejä. Aivo-organoideissa esiintyvät aivorakenteet eivät kuitenkaan ole järjestäytyneet toimiviksi kokonaisuuksiksi kuten oikeissa aivoissa. Niissä ei ole verisuonistoa, mikä rajoittaa organoidien kokoa noin viiteen millimetriin. Myöskään mikrogliat eivät luontaisesti synny aivo-organoideihin, sillä yksilönkehityksen aikanakin ne vaeltavat kehittyviin aivoihin sikiön ruskuaispussista.
Aivo-organoidiin perustuvaa Alzheimerin taudin mallia kehittäessä on selvää, että mikroglioja ei voi ohittaa. Meidän tutkimusryhmämme onkin hiljattain kehitettänyt menetelmän, jolla kantasoluja voi ohjata erilaistumaan mikroglioiksi. Tämän tekstin kirjoitushetkellä olen liittämässä kehittämällämme menetelmällä tuotettuja mikroglioja kasvattamiini aivo-organoideihin. Tuloksena pitäisi olla tulehdusvasteeseen kykenevä aivo-organoidi, joka mahdollistaisi ensimmäistä kertaa Alzheimerin taudin mekanismien tutkimisen ja lääkekehityksen elävässä ihmismäisessä aivokudoksessa.
kirjoittaja:
tutkija Ilkka Fagerlund
Itä-Suomen yliopisto, AIV-Instituutti
